急性肾小管坏死(ATN)是经典的ARF，急性缺血及急性肾毒性损伤所致的急性肾小管坏死约占整个ARF综合征中的90%。因此本节仅论述急性肾小管坏死的发病机制，其他的 ARF发病机制将在有关各章节内讨论。

　　早在1931年 Volhard首先描述汞中毒所致的ATN。在第二次世界大战期间，Bywater和Brall(1941)报告挤压伤病人迅速发生少尿或无尿和急性附件炎，定名为挤压综合征(crush syndrome)。Lucke(1946)发现其病变主要在远端肾小管，称之为下肾单位外阴炎(lower nephron nephrosis)。Bull等(1950)认为其病变不一定局限于远端肾小管，整个肾小管都可见到坏死同时伴有肾小管基膜断裂，为急性肾缺血性ATN的特点，称为肾小管破碎(tubulorrhexis)，病变呈灶性分布在肾小管各段。急性肾毒性ATN虽有肾小管上皮细胞坏死，但基膜完整，病变以近端肾小管为主。近30年来，越来越多的资料证明，急性缺血型或急性肾毒型 ATN 在临床病理学上证实存在急性肾小管上皮细胞坏死者仅占10% ～20%，但都能同时见到肾间质病变，故有人认为称之为急性肾小管习惯流产(acute tubulointerstitial nephritis)较合适。根据多数的实验动物模型和临床研究，不论是什么原因引起的ATN，在发病初期都存在肾血流量急剧减少及肾小球滤过极度降低，此时并未发现有肾小管上皮细胞明显坏死。所以Oken在1971年的命名会议上倡议重新使用Hackradt(1917)所提出的血管运动性外阴炎(vasomotor nephropathy)这个名称。

　　急性肾缺血和急性肾中毒是ATN的主要发病因素已被公认。ATN的少尿机制有两个不同的学说。一个是Oken提出的血管运动性外阴炎学说，认为在肾缺血或肾中毒情况下，肾血流量减少都存在肾小球滤过压降低，导致肾小球滤过减少或停止。另一个是 Thurau和Boylan(1976)提出的小管小球反馈机制(tubuloglomerular feedback mechanism)，认为肾小管上皮细胞损害通过小管小球反馈，使肾小球滤过减少或停止，以免过多的水和电解质丢失。

　　现将ATN发病机制的各种学说分述于下：

　　(一)急性肾小管损害学说

　　ATN的病理改变以肾小管损害及肾间质水肿为特点，在光镜下肾小球及肾血管相对正常。因此，早年学者都认为肾小管损害是ATN的原始病变，并以此来解释临床现象，认为少尿的机制是：①正常的肾小球滤液经受损的肾小管上皮细胞返漏至间质，即所谓返漏学说(back leak theory);②肾小管损害，管腔内的脱落细胞及其碎片、蛋白质和色素铸成管型，使管腔阻塞，即所谓肾小管阻塞学说(tubular obstruction thecory);③肾间质水肿有足够压力使肾小管塌陷。这些病理改变是客观存在的，但不是ATN发病的始动因素，在ATN持续期可起一定的作用。

　　(二)肾内血液动力学因素(renal hemodynamic factors)

　　早在1943年Foy等就认识到，黑尿热、败血症、大出血及休克等所致的急性附件炎，具有一个共同的血液动力学基础。Hollenberg等发现肾毒型 ATN 的肾血液动力学改变及血管造影异常与休克和溶血所致的ATN相似。因此，他们提出不同病因所致的 ATN 有一个共同途径，导致肾血流量和肾小球滤过急剧降低。632100444

　　1.肾血流量和肾小球滤过率急剧减少 正常肾血流量每分钟约1000～1250ml，占心排血量的20% ～25%，为机体血液灌注最多的组织〔4.2ml/(g·min)〕。当休克或严重血容量不足时，由于神经及体液因素的调节，全身血液重新分配，肾血流量可减少至正常的30% ～50%。肾血流量急剧减少，主要在皮质及外髓质部分，因此肾小球血液灌注显著降低。在挤压综合征或出血性低血压的动物实验中，肾动脉造影证明肾内循环时间延长，弓形动脉及小叶间动脉变细，皮质不显影。急性肾缺血性ATN的早期，即使迅速补充血容量，使肾血流得到恢复，肾小球滤过也不见增多。因此，许多学者认为在ATN早期必定存在某些因素，使肾小球滤过率不能恢复。

　　(四)细胞因子在ATN中的作用

　　在ATN过程中许多细胞因子发挥了重要作用，前已部分述及。在甘油所致的 ATN 模型中，随着病变进展 IL-1及 IL-6显著增多，数日后随着肾小管细胞开始修复又逐渐恢复原水平。在肾血流低灌注的早期即见到肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1及PAF表达增强，血液中内毒素(LPS)浓度增高，这些因子启动补体系统，又产生血管活性物质及趋化因子，导致凝血和纤溶系统障碍。PAF和 LPS又促使 TNFa、6-keto-PGF2、白三烯(LTB4)及 TXA2增加，这些因子进一步使肾血管收缩，GFR降低。总之，血管活性物质和细胞因子网落的相互作用，造成的恶性循环，在 ATN的发病和发展中都起相当重要的作用。

　　在ATN的恢复期细胞生长因子的作用已引起人们的重视。

　　人类肾小球细胞存在表皮生长因子(EGF)及其受体，远曲小管及髓襻有 EGF，而近曲小管及集合管有 EGF受体。当发生 ARF时，肾小管上皮细胞的 EGF及其受体明显增多，且在分布上也发生了变化。近曲小管出现较多的 EGF，此与随后上皮细胞再生、修复密切相关。不论急性缺血或急性肾毒性ATN的宫颈肥大早期症状 prepro EGF mRNA表达明显降低。在 ATN 后期肾小管上皮再生时，肾组织EGF增多。注射外源性EGF，促使肾小管上皮细胞增生和修复已得到证实。Miller将两肾动脉阻断75分钟的大鼠ARF模型，皮下注射 IGF-1，缺血后2天 GFR明显升高，缺血后7天肾组织损害显著减轻。大鼠死亡率由36.7%降低至7.1%。转移生长因子(TGFa)也能促使肾小管上皮细胞有丝分裂。肝细胞生长因子同样能使肾上皮细胞有丝分裂增强。总之，许多学者证明EGF、IGF-1及 TGFa是肾小管修复过程的关键性细胞因子。

　　(五)血管内凝血

　　血管内凝血在急性肾衰发病过程中起一定作用。在 ARF早期，肾活检标本可见到肾小球毛细血管内有纤维蛋白沉积。Wardle认为败血症、创伤、休克及产后 ARF时不仅肾血管收缩，同时激活凝血途径及抑制纤溶作用，则纤维蛋白及血小板沉积，聚集在肾小球毛细血管壁，机械地阻碍肾血流。此外，缺血性肾小球毛血管内皮损害，更易促使血栓形成。总之，肾血管凝血现象的发生，说明已发展到不可逆的急性肾衰。

　　近20年来，ATN的发病机制研究取得很大进展，由于实验方法和条件、观察的时间和方法的不同，得出的结论也就不同，这是 ATN 发病机制的学说多样性的主要原因。到目前为止，尚不能以一个学说来解释ATN的全部现象，但充分了解其外阴炎发病机制中的主要环节，对早期防治有积极的指导意义。